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狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)患者发病和死亡的最常见原因。目前，LN的免疫抑制治疗是次优的，并可引起显著的副作用。SB431542是TGFβ/Activin/NODAL通路的选择性和有效抑制剂。
2022年8月26日，吉林大学王晓松团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“SB431542 alleviates lupus nephritis by regulating B cells and inhibiting the TLR9/TGFβ1/PDGFB signaling”的研究论文，该研究表明SB431542可以通过调节B细胞和抑制 TLR9/TGFβ1/PDGFB 信号通路来缓解狼疮肾炎。该研究检查了SB431542对LN的治疗作用并探讨其可能的机制。SB431542改善了NZB/W小鼠的临床结果，并随之改善了组织学。
比较转录分析显示，与对照组相比，SB431542组有586个差异表达基因(247个下调基因)。作者发现这些下调基因主要富集在B细胞活化、B细胞增殖、B细胞分化和B细胞受体信号转导等生物学过程中。KEGG通路分析显示，SB431542组造血细胞谱系通路显著下调。此外，作者观察到SB431542降低了NZB/W小鼠脾脏和肾脏CD20水平和血清抗dsDNA抗体(IgG)水平。此外，qRT- PCR和免疫组化证实SB431542抑制TLR9、TGFβ1和PDGFB的产生。因此，由于SB431542具有免疫调节活性，可以考虑开发LN的临床治疗。
狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)最严重的器官表现之一，虽然其发病机制了解较多，但狼疮肾炎(LN)仍是SLE患者发病和死亡的重要原因。Toll样受体(Toll like receptor, TLR)介导的促炎程序导致B细胞的激活是LN的关键早期事件。B细胞和浆细胞作为自身抗体的来源，在LN的发生发展中起着重要作用。
研究表明，B细胞缺乏的狼疮易感小鼠不会发生肾炎，但正常小鼠接收狼疮小鼠抗体后会发生肾小球免疫复合物沉积和LN。因此，以B细胞为靶点的LN治疗药物备受关注。利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，可耗尽CD20+ B细胞。尽管大多数接受利妥昔单抗治疗的患者外周血中B细胞计数低于20个/μL，但进一步的研究表明，利妥昔单抗的疗效有限，因为它不会完全或永久地耗尽外周血或淋巴组织中的B细胞。
有狼疮倾向的NZB/W小鼠中TLR9、TGFβ1和PDGFB水平（图源自Journal of Autoimmunity ）
TGFβ1被认为参与了肾小球肾炎的形成。人们发现TGFβ1过表达可诱导足细胞足突退化，肾上腺素和突触素下调，TGFβ1和PDGFB是肾炎中细胞外基质(ECM)积累、肾小球纤维化和系膜细胞增殖的重要介质。作者之前证明TLR9激动剂通过TGFβ1信号通路介导小鼠骨髓巨噬细胞产生PDGFB。此外，作者发现TLR9/TGFβ1/PDGFB通路可能参与了LN的形成。这些结果表明TGFβ1抑制剂对LN有好处。
SB431542是一种有效的小分子抑制剂，可选择性抑制TGFβ I型受体ALK5、ALK4和ALK7。SB431542对ERK、JNK或p38 MAP激酶通路的组成部分没有影响。它实际上是TGFβ/Activin/NODAL通路的一种选择性的、有效的抑制剂。它对与BMP蛋白结合的ALK家族成员，如ALK2, ALK3，或ALK6没有任何抑制活性。SB431542可降低大鼠抗Thy1肾小球肾炎的尿蛋白水平。然而，其在LN发病机制中的作用尚不清楚。
雌性NZB/W小鼠发生一种类似人类系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病。该研究旨在探讨TGFβ抑制剂SB431542对雌性NZB/W小鼠自发性LN的影响。作者研究了SB431542对小鼠尿蛋白肌酸比(UPCR)严重程度、肾脏病理变化和自身抗体水平的影响。在此基础上进一步探索了SB431542对LN治疗作用的机制。
该研究表明SB431542可以通过调节B细胞和抑制 TLR9/TGFβ1/PDGFB 信号通路来缓解狼疮肾炎。该研究检查了SB431542对LN的治疗作用并探讨其可能的机制。SB431542改善了NZB/W小鼠的临床结果，并随之改善了组织学。
比较转录分析显示，与对照组相比，SB431542组有586个差异表达基因(247个下调基因)。作者发现这些下调基因主要富集在B细胞活化、B细胞增殖、B细胞分化和B细胞受体信号转导等生物学过程中。KEGG通路分析显示，SB431542组造血细胞谱系通路显著下调。此外，作者观察到SB431542降低了NZB/W小鼠脾脏和肾脏CD20水平和血清抗dsDNA抗体(IgG)水平。此外，qRT- PCR和免疫组化证实SB431542抑制TLR9、TGFβ1和PDGFB的产生。因此，由于SB431542具有免疫调节活性，可以考虑开发LN的临床治疗。
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841122001020
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